无菌冻干粉针制剂配液系统URS

GMP

Good Manufacturing  Practices

药品生产质量管理规范

ISO

International Organization for Standardization
国际标准化组织

HMI

Human – Machine Interface
人-机界面

OIP

Operator Interface Panel
操作员界面面板

URS

User Requirement Specification
用户需求标准

RFI

Radio Frequency Interference
无线电频率干扰

PLC

Programmable  Logic Controller

可编程逻辑控制器

FS

Function Specification
功能标准

HDS

Hardware Design Specification
硬件设计规范

SDS

Software Design Specification
软件设计规范

DQ

Design Qualification
设计资格

FAT

Factory Acceptance Testing
工厂验收测试

SAT

Site Acceptance Testing
现场验收测试

IQ

Installation Qualification
安装确认

OQ

Operation Qualification
运行确认

PQ

Performance Qualification
性能确认

URS001

系统可以实现自动在位清洗，自动在位灭菌。

必需

URS002

采水调制和药液输送全部实现自动化。

必需

URS003

溶解罐、配制罐均配置磁力搅拌，可以自动控制搅拌转数和搅拌时间。

必需

URS004

罐体配置有夹套和保温层，对罐体保温、加热以及冷却，适用于多品种的配制。

必需

URS005

配料系统采用模块化设计方便安装与拆卸。

必需

URS006

电子批记录要求：可生成完整的批生产记录。

记录信息至少包括产品名称、规格、批号、操作人员名称或编号、灭菌参数及曲线、过程报警以及工艺控制参数等。

必需

URS007

整机要求：整机的设计制造符合“2010版GMP、2008版EU-cGMP、FDA2004版cGMP”规范要求，外观要求美观大方、洁净光亮，焊缝要求抛光。

必需

URS008

密码保护：符合相关安全标准的安全附件，可更改的参数应有安全级别和设定普通密码和专家密码（三重密码以上保护），重要数据具有在线储存设施，具有远程接口（用于制造厂家远程指导）。

必需

URS009

电源：AC380±5% V、三相五线制、50 Hz 。

必需

URS010

压缩空气：0.4～0.7MPa 。

必需

URS011

冷却水：0.15~0.2MPa 。

必需

URS012

注射用水：0.3～0.5MPa 。

必需

URS013

纯蒸汽：0.2～0.3MPa 。

必需

URS014

低压氮气：0.15~0.25MPa 。

必需

URS015

高压氮气：0.4～0.7MPa 。

必需

URS016

设备接口及工艺连线设备按照标准化设计制作，在工程设计中应处理好接口关系。

必需

URS017

供应商应提供设备稳定时最大产能下的能耗、耗水量水温及水压等要求。

必需

URS018

按品种设置的自动药液配制控制：自动进液、自动补水、自动称重、自动搅拌、自动保压、自动药液传输、罐体恒温自动控制。

必需

URS019

可验证的自动清洗系统：固定式的清洗球，罐体清洗无死角；按验证工艺自动管路清洗、自动过滤器壳清洗、罐体自动清洗，每一道工序清洗效果自动确认，药液过滤器滤壳可以进行在线清洗，滤芯可以进行在线灭菌。

必需

URS020

配料系统全自动的在位SIP控制：配料系统中各种介质管路的在线自动SIP。

必需

URS021

配液全系统的密闭性在线自动检测：在每一次SIP开始以前，配液系统在线自动气密性检测。

必需

URS022

在线灭菌：＞121℃，保持30min。

必需

URS023

三套配液系统（浓配罐30L+稀配罐30L、浓配罐300L+稀配罐300L、浓配罐1000L+稀配罐1000L），安置于C级洁净区。

必需

URS024

应能满足与液体加料斗和原料用密闭容器的对接。加料口应设置阀门，与容器和加料斗的连接应采用快装方式。

必需

URS025

应能满足对罐体内部维修的需要。

必需

URS026

配液罐应配置在线称重模块，测量范围应与罐体容积匹配，测量精度误差为0.3% 。

必需

URS027

应进行电抛光处理，表面粗糙度为Ra≤0.4um。

必需

URS028

罐体夹套应配置工业蒸汽加热、冷冻水冷却装置，用于药液的加热和冷却。夹套外表面应经抛光处理，表面粗糙度为Ra≤0.8um。罐体外壁不得出现结露的情况。夹套外的保温材料应不含纤维、石棉。

必需

URS029

设置药液取样装置，该装置应无死角、易于清洁和灭菌。使用完成后取样装置应无残留药液。

必需

URS030

采用底部磁力搅拌装置，搅拌器应能够易于拆卸、易于在位清洗（CIP）和易于在位灭菌（SIP），并且不易残留药液，无异物脱落。搅拌桨的设计应能确保配液罐内料液的达到均一性、不沉积性的效果。磁力搅拌速度应可调整、显示和记录。

必需

URS031

配置呼吸器和氮气（或压缩空气）过滤器，呼吸器和过滤器应能实现离线清洗、在线灭菌。具备干燥功能。

必需

URS032

配置CIP/SIP功能，其安装位置和罐体设计应确保无清洗死角以及耐受一定压力进行在位灭菌。罐底排放装置应确保排放无残留（排放口设置电导率仪在线检测清洗效果）。

必需

URS033

预留pH值监测接口，能显示、记录罐内药液的pH值；配备压力探头，可自动调整、显示、记录罐内的压力（包括氮气和纯蒸汽等）。配备温度探头，可实时显示、记录、控制罐内的温度。

必需

URS034

配液罐后设置一级脱碳过滤器（1 um，10英寸）与一级0.45um过滤器，稀配罐后设置二级除菌过滤器（0.2um，10英寸），过滤器滤芯应能实现离线清洗、在线灭菌。

必需

URS035

最后一级除菌过滤器安装位置靠近缓冲罐（距离短），保证药液经除菌过滤后不被污染，确保产品无菌灌装。

必需

URS036

过滤器能在位进行完整性测试。

必需

URS037

灌装缓冲罐容积5L。置于灌装机平台，分别于配液罐和分液器连接。

必需

URS038

灌装缓冲罐配置呼吸器，同时呼吸器应能实现离线清洗、在线灭菌，具备干燥功能。

必需

URS039

灌装缓冲罐配置液位自动控制系统，能将罐体内的液位控制在设置范围内（需要高低液位同时控制，当高液位时，停止补液；低液位时，自动补液）。

必需

URS040

灌装缓冲罐输出一路低液位信号，用于灌装机低液位预警（此路信号输出给灌装机）。

必需

URS041

使用121℃以上纯蒸汽对整个系统进行在线灭菌。

必需

URS042

使用经过滤的压缩空气（或氮气）对系统进行吹扫干燥。

必需

URS043

应进行电抛光处理，表面粗糙度为Ra≤0.4um。

必需

URS044

所有接触药液和可能对药液造成潜在污染的地方都要进行清洗和灭菌，系统的清洗和灭菌应依据系统组成实行分段清洗和灭菌。缓冲罐至灌装机分液器之间的管路应实现在线清洗和灭菌。（最好能实现分液器在线清洗与灭菌）。

必需

URS045

系统应配备足够的温度探头用以监控系统灭菌。温度探头的数量、位置和灭菌控制设置应能确保系统最冷点的灭菌温度达到121℃以上。

必需

URS046

系统应能记录并打印灭菌温度曲线和F0值。

必需

URS047

整个管道系统设计上应考虑相应的坡度，设置最低点，管路设计应有利于将管路及罐体内的所用余液排尽，无残留。系统排放应设置空气阻断装置。

必需

URS048

可生成完整的CIP/SIP记录，记录信息至少包括CIP/SIP过程参数及曲线、过程起止时间、操作人员姓名（或编号）、清洗介质、清洗时间，清洗压力，灭菌温度、灭菌压力，最冷点灭菌温度进行F0值积分，过程报警等。

必需

URS049

所有的线路应采用密闭线槽配线。

必需

URS050

所有控制配线采用低电压控制系统，电压≤36V。低压接线（通讯/信号线路）与较高的电压隔离开处理，并且采用屏蔽电缆。

必需

URS051

所有电线根据计数文件在每一端通过数字、字母等进行标识。每根导线应在所有端点和连接点采用相同的标识。线路标识打印在防油、防潮的收缩标签上。

必需

URS052

导线的规格应根据应用情况和载流量表决定。所有的导线应为退火铜绞线，不允许采用铝导线。

必需

URS053

采用独立电气柜，即电气控制系统与设备分开，最大程度上减少热湿设备对电气控制系统影响。控制柜的所有仪表必须安装在易于观察的位置。

必需

URS054

电气柜应有防尘、防湿、排热措施。电气柜所有金属部位应该正确接地。

必需

URS055

电器柜面板设有双插座或单插座电源插座，分别通过保险丝控制，最低熔断电流为3A，并粘贴有适当的标签。

必需

URS056

端子块和部件采用DIN导轨安装到罩体的背板上。

必需

URS057

应提供具体的如下终端块组：

交流配电（380V/220V配电）；

隔离配电；

直流配电；

数字I/O模块（每个模块一个组块）；

模拟I/O模块（每个模块一个组块）。

必需

URS058

使用模拟装置的面板应具有独立的接地块与独立的导线连接到主接地点。

必需

URS059

继电器、电机启动器、触点和螺线管的交流电源连接线路应采用合适的电弧抑制器。

必需

URS060

所有电气连接处外部应有电气警示标识。设备高电压部位应该采取机械保护，防止人员意外接触。

必需

URS061

主要电气元件应首选Siemens、ABB等国际品牌。包括压力传感器，接近开关。现场电机及各执行阀、电磁阀、传感器、显示仪表均采用性能可靠的国际知名品牌，各器件标号清楚，设备厂商向用户提供电气元件操作说明书。

必需

URS062

具有全自动程序运行操作的控制系统，并有手动或应急操作的控制系统。满足电子记录、电子签名的要求。

必需

URS063

整个控制系统由PLC、平板电脑等组成。可监视、控制和储存、打印数据。使用西门子S7-300以上系列PLC，能够与上位机有良好的通讯，现场的操作界面应采用西门子触摸屏。

必需

URS064

配液系统控制方式采用PC机和PLC进行自动控制并配有手工操作方式，可任意切换。系统的设计应能够防止断电情况下数据和配置参数的丢失。

必需

URS065

能储存各工艺数据和报警记录，将各工艺数据自动生成文件并保存。

必需

URS066

留有远程通讯协议开放接口，以实现远程控制及通讯，以便自备控制用PC和台式喷墨彩色图象打印机。

必需

URS067

在运行中如出现异常应能及时报警或停机，显示报警日志，并可记录故障发生时的各种数据。

必需

URS068

程序运行过程中可对一些重要数据进行查询，可在硬盘中存储数据。运行过程中温度、压力、时间可进行图表显示。

必需

URS069

应具有数据、曲线两种记录功能，可存储无数条数据、曲线记录，并可根据批号随时调用或打印。

必需

URS070

具有故障监测和水、电、气各种指标失常的报警和保护功能。

必需

URS071

用户必须使用登录名和密码在操作屏幕上登录操作，设置3级登录权限以防止非授权访问、控制、操控和修改系统参数。

必需

URS072

设置储存不同品种多组配液工艺参数，不同品种方便调用；可设置保存多组CIP/SIP清洗程序，方便调用。

必需

URS073

采用彩色触摸屏操作界面，操作系统应是中文系统，可实现全自动和手动操作。触摸屏能显示主要工艺流程和重要工艺参数。

必需

URS074

系统能够显示工艺流程和故障、故障原因以及其他控制参数，各项参数能自动打印并存储导出。控制系统具有灭菌曲线、F0值显示、记录和储存、打印功能。

必需

URS075

温度探头导线绝缘层必须由特殊的洁净材料制成，确保不脱落任何影响制品质量的物质，并能经受127°C高温蒸汽灭菌，探头更换方便，不影响干燥箱密封性。

必需

URS076

设备上的测量用仪器仪表（传感器）及设备联接件使用公制单位。仪表、传感器数量与精度必须满足设备操作与安全需要。

必需

URS077

供应商应提供所有安装在设备上的用于检测和显示参数的仪表的文件和清单，包括型号、供货商、精度、范围，并且配有仪表安装图纸。

必需

URS078

仪器仪表、传感器应选用进口知名品牌，并提供第三方检验合格证。

必需

URS079

温度传感器采用A级PT100热电阻，要求测量范围不小于-10℃～150℃，精度为±0.5℃。

必需

URS080

任何与物料直接接触的金属部件必须采用SUS/AISI316L不锈钢或其他FDA的机构认可的材质，表面粗糙度应Ra≤0.4μm，并提供相关材质证明。

必需

URS081

与产品接触非金属部件总的材质要求：无毒、化学稳定性高、无污染、无脱落的材料，例如可采用PTFE等材质。

必需

URS082

所有非产品接触金属部件表面应采用SUS/AISI304不锈钢或更好材料，外表面的表面粗糙度Ra<1.0µm，外表面封板采用SUS/AISI304不锈钢，拉丝处理。

必需

URS083

洁净区内设备主框架采用SUS/AISI304不锈钢制造，表面采用拉丝处理，保证温湿环境下无脱落物或锈迹物。

必需

URS084

药液接触内表面材料为AISI/SUS316L不锈钢材料，内表面平滑光洁无死角，内部所有表面及焊缝进行机械抛光处理，表面粗糙度Ra≤0.4μm。

必需

URS085

其他工艺管道（夹套介质管路、排污管路、压缩空气管路）内表面材质为AISI/SUS316L不锈钢，表面粗糙度Ra≤0.4um，外表面采用不锈钢AISI/SUS304拉丝处理。

必需

URS086

CIP/SIP 系统管路材质为AISI/SUS316L不锈钢，管路设计应确保无积水和无死角和盲管。CIP喷头材质为AISI/SUS316L不锈钢。CIP/SIP系统阀门的设计和材质应符合cGMP的要求。卫生级阀门，材质应为316L，要能耐受蒸汽灭菌的高温。

必需

URS087

所有的焊接包括管道、箱体焊接应最大可能采用自动焊接方式，焊接口进行抛光处理，Ra＜0.4μm，并提供证明材料（包括焊接文件，内窥文件，所有焊点必须编号并标注在焊接图上，手工焊接100%内窥镜检测，自动焊接30%以上内窥镜检测）。流体输送管道焊接后必须进行钝化处理。箱体容器必须进行探伤测试。

必需

URS088

垫圈，密封圈和O形圈只能用制药级或食品级聚合材料，例如PTFE或EPDM等。

必需

URS089

设备外表面部件光滑、无毛刺，至少采用304不锈钢材质。机架采用优质碳钢型材焊接的构件，需经除锈、去污、喷漆、防止腐蚀处理。

必需

URS090

所有有冷凝水的部件，设备机架所有的紧固件均应采取防腐处理。

必需

URS091

对主要的零部件、易损件、规格件应在技术文件中编号，以方便备件订购。

必需

URS092

卖方保证所供货物是用符合要求的材料制成，全新未曾使用过。

必需

URS093

设备运行综合性能在维修保养周期内，设备在负荷条件下运行平稳，无明显的振动和噪声恶化现象，始终符合出厂验收标准。

必需

URS094

设备的外露电缆或辅助管线应配备洁净套管；洁净区不能外露电机等不易清洁的部件。

必需

URS095

设备与物料接触部件结构合理、无死角、便于拆装、表面光洁、易清洗，能耐受乙醇等消毒剂。

必需

URS096

设备清洗结构合理，清洗介质易于排放。

必需

URS097

应有紧急停止按钮，可在紧急情况下强制停止。动力故障时设备立即停车，保护操作者、设备本身以及产品，恢复供电，重新开启动力必须要求人员操作，不能是自动开启。

必需

URS098

UPS不间断电源可在紧急停电后120分钟内给PLC及各类传感器提供电力，以确保各重要工艺参数的采集；能自动保存工艺参数（CIP、SIP以及配方参数等）、运行记录与报警记录等。

必需

URS099

设备任何部位不能有锋利的边缘和尖角。所有零部件、焊缝等应进行倒角、抛光等处理，提供最少的锐角转角、最少的接缝和平整光滑的连接，设备的设计应提高清洁的可操作性。设备应有保温层，有良好的隔热效果，保温层应密封良好，设备外表温度要求低于40℃温度，设如超过40℃的易烫伤部位必须贴醒目的警告。

必需

URS100

设备潜在危险源必须有标识、贴标签并做防护处理。机械运动部件必须设有防护罩，或设置在防护区域内。不影响机器性能下，设备任何部位不能有锋利的边缘和尖角。如果不可避免，必须设有安全防护（罩）等措施，并且有安全警示标识。

必需

URS101

供货商应具备压力容器设计、生产、安装的相关资质。压力容器安装前应取得生产地质监部门的检测合格报告，同时提供使用地申办压力容器使用证所需的全套设计和质量证明文件（原件）。

必需

URS102

功能报警：能够对超出工艺范围或安全范围或设定值的项目进行报警并可以采取相应措施包括自动调整，同时给出提示，如果自动调整不能纠正能自动停车。

必需

URS103

在设备出现故障时，必须具有相应三色灯报警提示同时具有蜂鸣的信号），在人机画面上显示故障原因，并有提示。动力故障时设备能够立即停稳，以保护操作人员、设备和产品；动力故障不能自动重启，必须人工操作；当设备发生过载时，能有效地停机。

必需

URS104

自动恢复功能在执行自动程序时，因条件不满足而导致相关设备（电加热等）报警并停止运行，但故障解除后相关设备，经人工确认后，自动恢复运行。

必需

URS105

系统具有断电保护措施，在断电下所有的阀门关闭以保持过程的完整性。配有UPS电源，可在紧急停电后给PLC及各类传感器提供电力，并维持20分钟以上。电力供应的中断或中断后的恢复不应使机器突然启动。

必需

URS106

设备运转时距离设备操作人员位置（小于1米）的噪音在75dB以下。

必需

URS107

系统所有安全互锁功能必须在设计文件中详细说明并确认。

必需

URS108

供应商应编写设备的FAT文件，经用户确认后，供应商负责实施，用户负责实施过程的监督。

必需

URS109

提供FAT方案和相应的合格证明。

必需

URS110

包装满足运输和装卸要求，防潮湿、防磕碰、防振动，由于包装不良而造成的任何锈损，供应商承担全部损失和费用。

必需

URS111

运输时间不包含在供货周期内，供应商负责运输，并承担运输费用。

必需

URS112

设备到货清单必须详列每装箱内容物。

必需

URS113

须提供文件清单，所有文件资料均应提供二份。

必需

URS114

若需要，则设备附件（PLC、打印机、记录仪、变频器、传感器等）需单独提供说明书或操作手册。

必需

URS115

供应商提供设备的FAT/SAT/试运行方案及测试报告，提供设备的DQ/IQ/OQ/PQ确认文件及记录。

必需

URS116

原始技术资料包括：合格证、使用说明书、材质证明、设备的操作，清洁和维修SOP、易损配件清单、装箱单等。

必需

URS117

提供的安装、操作、维护手册，应包括以下内容：

设备平面布局图和设备外部系统接口图；

P&ID图；

管道焊接记录；

最终的电气、气动控制图、控制柜图纸、电气仪表组件规格表；

仪器规格表单/制造商数据；

仪器出厂合格证及校验报告；

与外部系统的通信和构造配置说明；

规格件清单；

备品备件清单；

操作指南及流程；

供应厂商文件。

必需

URS118

提供PLC备份程序。

必需

URS119

供应商应随机提供设备操作或检修所用专用工具一套。

必需

URS120

供应商应随机提供润滑油的品牌。

必需

URS121

供应商应提供设备所需易损件清单，并随设备提供质保期内易损坏备品、零件一套。

必需

URS122

设备到货拆箱时供应商应陪同现场人员进行拆箱，如供应商授权我方自行拆箱，拆箱后如发现设备及其附件有任何损坏、缺少，供应商负全责。

必需

URS123

供应商负责将用户订购设备运送至用户厂内。用户负责厂内的搬运、吊装工作，供应商须指派技术人员进行现场指导。供应商负责设备运送至用户厂内、安装、调试等设备移交验收前的各项费用。

必需

URS124

机器到货，我公司在水、气等公用工程满足的条件下通知供应商来厂安装调试，应在30个日内完成设备的安装，试车工作。

必需

URS125

试车零件更换等寄送费用，由供应商负责。

必需

URS126

供应商进厂施工需遵守我方安全和施工规定。

必需

URS127

供应商应协助用户编写设备的SAT文件。

必需

URS128

按照供应商提供的设备安装要求和设备配置、技术性能等双方签约内容条逐项验收。

必需

URS129

设备调试完成后，供应商须派技术人员协同用户进行产品验证。

必需

URS130

在设备就位后，供应商应负责设备调试工作，只有当设备完全符合上述工艺、设备、电气等条件且车间正常生产2天后方可离开。

必需

URS131

设备供应商应免费对设备使用方人员5人进行全面培训，其中2人在供应商制作地完成培训，3人在用户现场完成培训，培训包括设备结构原理、性能、操作、维修、故障排除等基本知识。合格标准为用户参加培训人员能够独立正确操作设备，会排除常见故障。

必需

URS132

供应商所派技术人员所需费用由供应商承担。

必需

URS133

设备及其配件应免费保修1年,有效期自安装试车完成验收日起。

必需

URS134

质保期内，非用户人为原因所造成的设备故障，需更换机械零部件及电子元器件等供应商须无条件免费更换。

必需

URS135

质保期内，供应商应免费供应或更换设备所需密封圈等易损件和消耗品。

必需

URS136

质保期内，供应商在接到用户维修服务通知后须在4小时内予以回复，24小时内到现场解决问题，服务人员来往所需费用由供应商自理。

必需

URS137

质保期满前，供应商须到现场作免费维护检修1次。

必需

URS138

本URS内容、技术数据及文件资料等各大项中所提及各项要求，供应商应提供书面确认,若有任何问题应于合同签订前书面告知需方，并在合约上说明，否则各项均列入设备到货验收时的依据。

必需

URS139

供应商在报价的技参中需要将所有公用工程接口列举清楚，若有列举不明之项目，发生费用则全部由供应商自己承担。

必需

URS140

本文件为合同的技术和商务补充条款，是设备最终验收的依据之一。

必需